药物法索西坦的合成工艺研究

共2842字

摘要:在DCC作用下,以无水乙腈做溶剂,D-焦谷氨酸和六氢吡啶缩合脱水合成药物法索西坦,产率为61%。文章探讨了影响目标化合物产率的因素,在D-焦谷氨酸:六氢吡啶:二环己基碳二亚胺(DCC)摩尔比为1:1.3:1,反应时间为10h的较佳工艺条件下,合成法索西坦的类似物(R)-1-[(5-氧代-2-吡咯烷基)羰酰基]四氢吡咯,产品总收率达62%。

关键词:(R)-1-[(5-氧代-2-吡咯烷基)羰酰基]六氢吡啶D-焦谷氨酸二环己基碳二亚胺R-1-[(5-氧代-2-吡咯烷基)羰酰基]四氢吡咯

促智药物也称记忆增强剂,是一类增进脑功能、改善学习记忆的药物,各国科学家们主要把注意力集中在吡咯烷酮类药物及其类似物的研究发展上。目前处于III期临床阶段药物法索西坦(Fasoracetam),其化学名为(R)-1-[(5-氧代-2-吡咯烷基)羰酰基]六氢吡啶,该药品可通过对大脑皮层的作用增强认知能力和防止学习记忆的损伤,同时具有改善脑能量代谢和神经传递的功能;该药对阿尔茨海默氏病(AD)和脑血管后遗症具有良好的临床治疗价值。
本文对药物法索西坦的合成进行深入研究,以无水乙腈做溶剂,D-焦谷氨酸和六氢吡啶在DCC作用下缩合脱水合成目标化合物,收率达61%;还在优化的工艺条件下,合成法索西坦的类似物R-1-[(5-氧代-2-吡咯烷基)羰酰基]四氢吡咯,收率也令人满意。该合成方法减少了副反应的发生、降低了原料成本(见图1)。


一、实验
(一)主要试剂与仪器
D-焦谷氨酸、六氢吡啶、二环己基碳二亚胺、四氢吡咯、乙腈均为化学纯。
X-4型数字显微熔点测定仪;WQF-510型红外光谱仪;Bruker-300型核磁共振仪,CDCl3作溶剂、TMS为内标。
(二)(R)-1-[(5-氧代-2-吡咯烷基)羰酰基]六氢吡啶的合成
称取D-焦谷氨酸3.23g(0.025mol)、六氢吡啶2.64g(0.030mol)和二环己基碳二亚胺4.75g(0.025mol)于盛有100mL无水乙腈的烧瓶中,室温下搅拌,TLC跟踪反应,反应结束后减压旋转蒸发除去绝大部分溶剂,得黄色粘稠液体,用硅胶柱色谱分离纯化(洗脱溶液二氯甲烷:乙酸乙酯:异丙醇(V/V/V)=1:1:1,得到淡黄色晶体3.15g,产率61%,m.p.93℃-94℃(文献值94℃-95℃),[α]24D=+48.10O(c=1,H2O)(文献值+48.10O);IR(KBr),υ/cm-1:3340,2840,1760,1670,1610,1420,1300;1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.21-1.17(m,2H,N(CH2CH2)2CH2),1.72-1.75(m,4H,N(CH2CH2)2CH2),2.35-2.40(m,2H,NHCOCH2CH2),2.52-2.55(m,2H,NHCOCH2CH2),3.74-3.79(m,4H,N(CH2CH2)2CH2),4.13-4.17(m,1H,NHCHCO),7.15(s,1H,OCNHCHCO)。
(三)(R)-1-[(5-氧代-2-吡咯烷基)羰酰基]六氢四氢吡咯的合成
采用与上述同样的方法合成了目标化合物,得到淡黄色晶体,产率62%,m.p.80℃-82℃;IR(KBr),υ/cm-1:3325,2830,1750,1640,1627,1579,1311,1242,646;1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:1.68-1.73(m,4H,N(CH2CH2)2),2.38-2.41(m,2H,NHCOCH2CH2),2.54-2.57(m,2H,NHCOCH2CH2),3.71-3.75(m,4H,N(CH2CH2)2),4.16-4.18(m,1H,NHCHCO),7.05(s,1H,OCNHCHCO)。
二、结果与讨论
(一)六氢吡啶的用量对产率的影响
固定D-焦谷氨酸与二环己基碳二亚胺(DCC)的用量(摩尔比1:1),改变六氢吡啶的用量,考察不同的用量比对产品收率的影响,实验结果如表1所示。
表1六氢吡啶的用量对产率的影响
序号六氢吡啶:D-焦谷氨酸:DCC产率(%)
11.0:1:151
21.1:1:157
31.3:1:161
41:1.4:161

从表1中看出,六氢吡啶的用量对产率有很大的影响,当其用量由1.0mol增:加大六氢吡啶的用量对产率的提高不显著,考虑经济成本因素,因此六氢吡啶的用量以1.3mol为宜,即六氢吡啶:D-焦谷氨酸:DCC的摩尔比为1:1.3:1。
(二)反应时间对产率的影响
表2反应时间对产率的影响
序号反应时间(h)产率(%)
1427
2636
3854
41061
51261

固定六氢吡啶、D-焦谷氨酸、DCC的摩尔比,改变反应时间,探讨它对产率的影响,实验结果如表2所示。
由表2可知,随着反应时间的增加,有利于(R)-1-[(5-氧代-2-吡咯烷基)羰酰基]吡啶的生成,当反应时间为10h时,目标化合物产率达到61%,再延长反应时间,产率保持不变。因此,较佳反应时间为10h。
(三)优化条件下的合成实验
经过系统研究,获得了合成目标化合物的较佳反应条件:D-焦谷氨酸:六氢吡啶:二环己基碳二亚胺(DCC)的摩尔比为1:1.3:1,反应时间为10h。在此优化的条件下合成法索西坦,三次平行实验的产率分别为60%、60%、61%,实验的再现性好。
三、结论
在DCC作用下,D-焦谷氨酸和六氢吡啶缩合脱水合成药物法索西坦,较佳工艺条件为:D-焦谷氨酸:六氢吡啶:二环己基碳二亚胺(DCC)摩尔比为1:1.3:1,反应时间为10h,产品收率可达61%。另外合成了法索西坦的类似物(R)-1-[(5-氧代-2-吡咯烷基)羰酰基]四氢吡咯,结果令人满意,产率为61%。该合成方法路线较合理、工艺简单、操作简便、产率较高且再现性好。
(作者单位:河南工业大学化学化工学院)

【参考文献】
1、OskaM,FukuiT.AntagonismofGAGABreceptor-mediatedinhibitionofCAMPformationandPlturnoverbyanootropic,Ns-105,inthebrain[J].JPNJPharmacol,1995(1).
2、KimuraK,ChonaiS,TomitaT,etal.Pyroglutamidederives[Z].US5102882.


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